GPCR
GPCR et leur régulation allostérique
Les récepteurs couplés aux protéines G ou GPCR sont de grosses protéines membranaires recevant des signaux de diverses molécules et stimuli. De nos jours, cette classe de protéines est l'une des plus importantes en tant que groupe de cibles médicamenteuses possibles - plusieurs rapports montrent que jusqu'à 40 % de toutes les cibles de médicaments modernes sont des GPCR [1].
Grâce au GPCR, les gens peuvent voir, sentir et ressentir des émotions et de la douleur. Il existe près d'un millier de gènes responsables du GPCR, mais malgré cela, ces protéines ont beaucoup en commun. Tous siègent dans la membrane cellulaire en la pénétrant 7 fois. La plupart des GPCR, selon le nom du groupe, se connectent aux protéines G (responsables de la signalisation intracellulaire) après activation.
Figure 1. Représentation schématique du récepteur couplé à la protéine G
Les protéines GPCR jouent non seulement un rôle important dans une physiologie et une biochimie normales, mais elles ouvrent également de nouvelles possibilités dans le traitement de nombreuses maladies. C'est pourquoi il est important d'étudier leurs mécanismes de régulation. Il existe deux grandes classes de régulateurs GPCR. Examinons chacun d'eux en détail.
Régulateurs orthostériques
Le premier type de régulation GPCR réside dans l'interaction entre le ligand et le site orthostérique, le site principal par lequel le récepteur est activé. Les ligands orthostériques se répartissent en deux catégories : les agonistes, qui stimulent l'activité des récepteurs, ou les antagonistes, qui la bloquent. Les ligands GPCR orthostériques peuvent être soit naturels (et remplissent leurs fonctions physiologiques dans le corps) soit artificiels (synthétiques), ayant généralement une structure similaire à leurs analogues naturels.
Dans certains cas, les agonistes et antagonistes orthostériques ne résolvent pas les problèmes pertinents pour la médecine moderne. La raison en est que la plupart des types de GPCR dans l'organisme ont plusieurs sous-types travaillant dans différentes cellules. De nombreux médicaments censés affecter un type spécifique de cellules affectent en fait de nombreux sous-types en raison du site orthostérique très conservateur au sein d'un type de protéines GPCR.
Une faible sélectivité des médicaments au sein d'un type de récepteurs peut entraîner des effets indésirables graves. C'est pourquoi les chercheurs ont essayé de trouver un autre moyen de réguler l'activité des GPCR - et ils l'ont trouvé ! Les membres de ce groupe de récepteurs, comme de nombreuses autres protéines, ont des sites de liaison alternatifs à la surface appelés sites allostériques. La régulation par l'un de ces sites donne la possibilité d'activer ou d'inhiber le récepteur en contournant le site orthostérique principal.
Régulateurs allostériques
Contrairement aux régulateurs orthostériques, les régulateurs allostériques diffèrent d'un sous-type de récepteur à l'autre. En conséquence, les molécules se liant aux sites allostériques du GPCR sont beaucoup plus spécifiques au sein du type par rapport aux molécules se liant aux sites orthostériques. De tels ligands peuvent être considérés comme des médicaments hautement spécifiques potentiels ciblant les récepteurs couplés aux protéines G.
De la même manière que dans le cas des ligands orthostériques, les régulateurs allostériques appartiennent à l'une des deux catégories suivantes : agonistes ou antagonistes. De plus, de nombreux régulateurs allostériques peuvent renforcer (modulateurs allostériques positifs, PAM) ou affaiblir (modulateurs allostériques négatifs, NAM) l'effet des ligands orthostériques. Cette fonctionnalité peut aider à obtenir un impact plus doux et, dans certains cas, plus sûr d'un médicament.
Tableau 1. Classification des régulateurs GPCR
| Activateurs GPCR | Inhibiteurs GPCR | Se lie à |
| Agoniste orthostérique (OAg) | Antagoniste orthostérique (OAn) | Site orthostérique (principal) |
| Agoniste allostérique (AAg) | Antagoniste allostérique (AAn) | Site allostérique |
| Modulateur allostérique positif (PAM) | Modulateur allostérique négatif (NAM) | Site allostérique lorsque le ligand orthostérique est connecté au site orthostérique |
| Agoniste inverse | Site orthosterique, mais au lieu d'abaisser l'effet apporte une réponse opposée |
Passons aux exemples de régulateurs allostériques GPCR dans la médecine moderne pour une étude plus approfondie du sujet.
Utilisation des récepteurs allostériques GPCR en médecine moderne
Récepteurs de chimiokines
Les récepteurs de chimiokines sont des récepteurs couplés aux protéines G, les chimiokines étant des ligands naturels pour eux. La fonction principale de ces protéines est d'assurer la migration cellulaire [2]. Ils participent à de nombreux processus biologiques : le fonctionnement du système immunitaire, le développement de réactions allergiques, etc. De plus, certaines protéines de ce groupe sont impliquées dans le développement du VIH, il est donc important de connaître des moyens de réduire son activité. En même temps, un récepteur de chimiokine est capable d'interagir avec plusieurs chimiokines - et c'est la raison de la recherche de régulateurs allostériques pour cette classe de GPCR. Des exemples de tels régulateurs pour les récepteurs de chimiokines sont le Maraviroc et le Plerixafor.
Récepteurs cannabinoïdes
Cette classe de protéines fait également partie de la superfamille GPCR. Ses deux sous-types sont CB1 et CB2. Les récepteurs CB1 sont exprimés dans le système nerveux central (SNC), la moelle épinière et de nombreux autres types de cellules, tandis que CB2 est principalement impliqué dans le travail du système immunitaire [3]. Les antagonistes CB1 sont utilisés pour perdre du poids et arrêter de fumer, tandis que les récepteurs CB2 auraient un rôle thérapeutique dans le traitement des troubles neurodégénératifs. Les sites orthostériques des protéines CB1 et CB2 sont très similaires, c'est pourquoi les régulateurs allostériques sont utilisés pour cibler spécifiquement les sous-types CB1 ou CB2.
Récepteurs opioïdes
Les récepteurs opioïdes sont un type de GPCR distribué dans tout le SNC. Les principaux sous-types de récepteurs opioïdes (OR) sont DOR (delta), KOR (kappa), MOR (mu), NOR (nociception) et ZOR (zeta) [4]. Ils participent à divers processus biologiques et ont des rôles thérapeutiques différents. La plupart des antagonistes opioïdes connus (comme la naloxone) sont orthostériques, affectant plusieurs sous-types différents de récepteurs opioïdes. Cependant, il existe des régulateurs allostériques spécifiques pour chacun des sous-types. Ils sont principalement utilisés à des fins de recherche.
Récepteurs d'hormones peptidiques hypophysaires
Ce groupe de protéines GPCR est impliqué dans la régulation de la fonction endocrinienne de nombreuses glandes endocrines. Les récepteurs du groupe ont leurs propres sites allostériques selon le sous-type de la protéine. Le besoin de régulateurs allostériques dans ce cas provient des effets secondaires survenant lorsque des ligands orthostériques sont utilisés.
Il existe d'autres types de GPCR (récepteurs de la sérotonine, récepteurs de la dopamine, récepteurs du glutamate, etc.) dans lesquels des régulateurs allostériques sont recherchés avec succès.
Résumé
Selon les recherches actuelles, les régulateurs allostériques GPCR présentent plusieurs avantages :
1) Haute sélectivité au sein d'une classe de protéines ;
2) Une possibilité d'action conjointe des régulateurs allostériques et du ligand orthostérique pour le GPCR ;
3) Capacité des ligands allostériques à renforcer ou à réduire les effets des médicaments orthostériques.
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Références
1) Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL. "Combien y a-t-il de cibles médicamenteuses ?" Nat Rev Drug Discov. 2006 décembre;5(12):993-6.
2) Hughes CE, Nibbs RJB. "Un guide des chimiokines et de leurs récepteurs". FEBS J. 2018 Aug;285(16):2944-2971.
3) Ibsen MS, Finlay DB, Patel M, Javitch JA, Glass M, Grimsey NL. "Translocation de l'arrestation par les récepteurs CB1 et CB2 des cannabinoïdes : espèces, sous-types et dépendance aux agonistes". Avant Pharmacol. 10 avril 2019;10:350.
4) Dhaliwal A, Gupta M. "Physiologie, récepteur opioïde". [Mise à jour le 25 juillet 2022]. Dans : StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 janvier-.
