ADME

ADME : fondamentaux du commerce

PILIERS

Quatre composants principaux contrôlant ce qui arrive à la pilule - ou à tout autre médicament - après leur prise. c'est-à-dire la pharmacocinétique, à ne pas confondre avec la pharmacodynamique, qui décrit l'autre voie d'interaction : ce que le médicament fait au patient. Ce sont l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion (ADME en abrégé). Dans ce court article, nous nous concentrerons sur les bases, en tant qu'introduction pour les professionnels venant d'autres domaines.    

Influences physicochimiques

Avant de parler de ADME lui-même, nous devons discuter brièvement de certains concepts physiques et chimiques - ceux qui ont un impact important sur ADME. Pour cela, nous passerons par la lipophilie, les liaisons hydrogène, la surface polaire et la fameuse et infâme règle de cinq.

Lipophilie

Il est de notoriété publique que l'huile et l'eau ne se mélangent pas, on s'attend donc à ce que la lipophilie de la molécule, mesurée par un coefficient de partage P (simplement le rapport des concentrations à l'équilibre dans le 1-octanol et l'eau), ait un impact sur tout, de la solubilité à la clairance. Par souci de commodité, log P est généralement écrit à la place. 

Si la partition est élevée (la molécule est plus soluble dans le 1-octanol), la liaison au récepteur et à l'enzyme est augmentée, tout en diminuant sa solubilité dans l'eau. De plus, ces molécules ont tendance à mieux se lier aux enzymes CYP450, augmentant ainsi le risque d'interactions médicamenteuses. Il affecte également la liaison aux protéines plasmatiques.  

Obligations hydrogène

Les liaisons hydrogène entre un hydrogène et un atome électronégatif comme l'oxygène ou l'azote peuvent se former au sein d'une seule molécule ou entre différentes molécules. Les liaisons hydrogène entre le médicament et les molécules d'eau sont particulièrement importantes, car elles doivent être brisées avant d'en former de nouvelles, de sorte que les substances avec trop de liaisons hydrogène ont du mal à se frayer un chemin du tractus gastro-intestinal dans la circulation sanguine. 

Surface polaire

La taille de la molécule, bien sûr, est également un facteur important. Il est malheureusement difficile à mesurer, c'est pourquoi le poids moléculaire, la densité électronique et la surface polaire (PSA) sont utilisés à la place. PSA est la surface totale des atomes polaires de surface. Le PSA est la métrique d'absorption de médicament la plus percutante : si la molécule doit être transportée à travers les cellules, la limite supérieure de la taille est de 120 angströms carrés ; et pour les médicaments du système nerveux central, la limite est encore plus basse, juste 70 angströms carrés. 

Règle de cinq

Lipinski et d'autres ont déterminé que les médicaments sont (la majorité d'entre eux, au moins) petits et lipophiles, il faut donc se méfier des candidats-médicaments lourds (plus de 500 daltons) avec un grand log P (plus de 5) et trop de liaisons hydrogène accepteurs (plus de dix) ou donneurs (cinq). En raison de sa nature simple, cette règle est largement utilisée lors de la découverte de médicaments. 

Cependant, il existe des médicaments au-delà de ces règles et leur part sur le marché est assez élevée pour les médicaments modernes, ce n'est donc pas une garantie, mais plutôt une très bonne ligne directrice. 

Sur une note légèrement différente, 95% des médicaments ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique. Habituellement, une plus grande capacité de liaison hydrogène est un problème. Lipinski a également une règle pour les médicaments destinés au système nerveux central : poids encore plus faible qu'avant (400 daltons), log P inférieur à 5, encore moins de donneurs de liaisons hydrogène (moins de quatre) et d'accepteurs (moins de huit).

A signifie Absorption

Il y a trois phases dans le parcours du médicament oral à travers le patient : la phase d'absorption (l'absorption étant le processus dominant), la post-absorption (l'élimination est prédominante), l'élimination (aucune absorption à ce stade).

Les paramètres classiques de ce trajet (figure 1) sont : Cmax, la concentration maximale ou pic de concentration ; tmax, le temps pour atteindre Cmax ; Cmin, la concentration minimale observée et AUC – aire sous la courbe, qui correspond à la biodisponibilité. Un autre paramètre, plus abstrait que physique, est le volume de distribution Vd – dose divisée par la concentration. La dose n'est que la quantité totale de médicament, tandis que la concentration concerne spécifiquement le plasma. La clairance fait référence au volume de sang nettoyé par unité de temps. Enfin, il existe une demi-vie - 0,693 fois le volume de distribution divisé par la clairance. 

La deuxième figure montre l'absorption dans un seul schéma, soulignant le fait que les médicaments finissent par traverser le foie avant de faire partie de la circulation sanguine générale, il faut donc toujours garder à l'esprit la façon dont le foie interagit avec le médicament.

Figure 1. Un graphique concentration-temps standard pour les médicaments oraux.

D est pour Distribution

Après avoir été absorbé, le médicament est distribué par la circulation sanguine vers les tissus. La distribution désigne le processus par lequel le médicament quitte de manière réversible le sang et se dirige vers les tissus. Pour une idée d'échelle, le plasma ne représente que 5 % de la masse corporelle, tandis que la graisse, le liquide intestinal, le liquide intracellulaire et le liquide transcellulaire représentent 20 %, 16 %, 35 %, 2 % respectivement.   

Principalement, l'ensemble de l'eau corporelle a trois catégories : intravasculaire, interstitielle, intracellulaire. Les médicaments seront distribués différemment dans ces trois pays en fonction de leur nature et peuvent se rassembler dans les organes, notamment dans le foie ou les reins. Et les médicaments lipophiles s'accumuleront dans les tissus adipeux. 

L'intégralité du médicament lui-même est compartimentée sur de nombreuses membranes, tissus, sang et volumes physiologiques. Ainsi, si le volume de distribution est extrêmement élevé, par exemple, quinze mille litres (en supposant un poids de soixante-dix kilogrammes), il faut comprendre que comme le la majeure partie de la substance concentrée dans les tissus.

    

Figure 2. L'absorption et la distribution précoce d'un médicament, avec un métabolisme se produisant dans le foie  

Métabolisme au milieu

À moins d'être métabolisés, les médicaments lipophiles et certains médicaments hydrophiles finiraient par s'accumuler dans le corps. Généralement, les substances lipophiles sont transformées en métabolites hydrophiles, dont il est plus facile de se débarrasser. L'acteur indiscutablement principal ici est le foie, mais d'autres sites (reins, plasma, intestins, poumons) jouent également un rôle. Alors que la plupart des composés sont transformés en métabolites inactifs, certains sont convertis en métabolites actifs. En effet, certains médicaments prennent leur forme active dans le foie, la molécule préalablement consommée étant une prodrogue.  

Au niveau moléculaire, la classe d'enzymes CYP450 est largement responsable du métabolisme des médicaments. Parmi ceux-ci, 3A4 fait environ la moitié du travail. Les autres enzymes de la même famille sont 2D6, 1A2, 2C9, 2C19 – avec 3A4, elles gèrent 90 % des médicaments. 

Le métabolisme des médicaments comporte deux phases, la première transformant les groupements fonctionnels, la seconde consistant à ajouter un composant très hydrophile à la molécule d'origine ou au produit résultant de la première phase (figure 3).

Figure 3. Deux phases du métabolisme

Le métabolisme de phase un peut généralement être décrit comme un processus d'oxydation : de l'hydroxylation à l'oxygénation des atomes de soufre. Ces réactions sont en grande partie réalisées par les monooxygénases hépatiques. 

Le métabolisme de deuxième phase consiste en une conjugaison avec un substrat pour former une substance facilement éliminable. 

Se termine par l'excrétion

Après avoir traité tout cela, il est temps de se débarrasser du médicament - en éliminant l'excrétion. La plupart du temps, ils passent par la voie rénale et finissent dans les urines. En ce qui concerne la cinétique, il existe des non linéaires (premier ordre) et des linéaires (ordre zéro). La plupart des médicaments suivent une cinétique non linéaire, de sorte que la fraction constante est prélevée chaque heure, ce qui signifie que le taux d'élimination dépend de la concentration. Pour la cinétique linéaire, la même quantité de médicament est éliminée chaque heure. Tout médicament à forte concentration peut se comporter de cette façon.    

La voie rénale comporte trois parties : filtration glomérulaire, réabsorption tubulaire et sécrétion tubulaire. 

Pour le premier, la filtration ne va que dans un sens et, à moins que le médicament ne soit connecté à des protéines plasmatiques, il est filtré. La plupart, cependant, reviennent à l'aide de cellules rénales tubulaires, à condition qu'elles ne soient pas liposolubles ou trop ionisées. Après cela, la sécrétion tubulairese produit, avec l'aide des pompes, se débarrassant enfin du médicament. 

Tout n'est pas éliminé par voie rénale : le foie met une partie du médicament dans la bile, qui est libérée dans le tractus gastro-intestinal.

Remarques de clôture

J'espère que ce court article sur ADME était suffisant pour vos besoins. Si ce n'est pas le cas, nous vous recommandons d'utiliser notre source pour cet article - Medicinal Chemistry for Practitioners de Jie Jack Li, les images proviennent également de là - cela va beaucoup plus en détail sur le sujet.