Composants chimiques

Composants chimiques

Pour commencer, les composés chimiques, comme vous le savez peut-être déjà, sont des molécules constituées de deux ou plusieurs éléments chimiques différents. Comme on peut le comprendre à partir de la définition, presque tout, vivant et non vivant, contient de nombreux composés chimiques. De plus, de plus en plus de nouveaux composés sont synthétisés par les chercheurs pour venir s'ajouter à une diversité de molécules existantes.

L'objectif principal du développement de nouveaux composés est la recherche de nouveaux médicaments à utiliser dans le traitement d'une variété de maladies - du cancer aux allergies. Le stock de composés chimiques de ChemDiv fournit 1,6 million de composés distincts pour plusieurs protéines cibles ainsi que la base de données de 75 000 éléments constitutifs. Depuis sa fondation il y a 30 ans, l'entreprise a su constituer des collections composées uniques vendues dans le monde entier. Examinons de plus près le stock de composés de ChemDiv et les opportunités de son application.

Bibliothèques annotées

Commençons par un bref historique du développement des annotations biologiques. Les bibliothèques annotées de composés chimiques ont leurs origines en 1988, lorsque Evans et ses collègues ont proposé l'idée de former des collections de composés bio-orientés sur la base de leur activité biologique élevée [1]. Les composés de la bibliothèque annotée se répartissent en trois catégories principales : outils, sondes et médicaments (Figure 1, [2]) :

• Les outils aident à étudier les mécanismes moléculaires derrière les processus biologiques. Ils sont parfois non sélectifs et sont couramment utilisés dans la construction de dosages spécifiques. Un exemple de composé chimique outil est la forskoline (Figure 1, [2]), qui est utilisée dans les études sur les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) pour augmenter l'AMPc basal, qui à son tour crée une fenêtre d'analyse pour la détection des ligands.

• Les sondes, quant à elles, sont conçues pour réguler des voies et/ou des protéines spécifiques. Un composé chimique de sonde idéal a une affinité, une stabilité, une efficacité et une sélectivité élevées. Des sondes telles que l'inhibiteur de MEK1/2 PD0325901 (Figure 1, [2]) se lient au site allostérique de la cible spécifique au lieu du site orthostérique, ce qui se traduit par une sélectivité plus élevée même parmi la même classe de protéines kinases.

• Les médicaments sont la dernière mais non la moindre catégorie de composés de bibliothèque annotés. En raison du potentiel de leurs applications, les médicaments sont soumis à des exigences strictes : ils doivent avoir une faible toxicité, une biodisponibilité élevée, etc. Il existe de nombreux exemples de médicaments approuvés par la FDA et ChemDiv propose une bibliothèque contenant leurs analogues.

Figure 1. Différents types de composés dans des bibliothèques annotées [2].

La base de données chimiques de ChemDiv fournit 17 bibliothèques annotées, y compris une collection antivirale, une collection annotée par GPCR humain, une collection annotée de protéines cibles du SNC, etc. Chaque collection contient des informations sur les protéines cibles, les composés chimiques du stock et l'activité cible annotée.

Bibliothèques de la diversité

Le criblage réussi des bibliothèques de composés chimiques dans le cadre du processus de développement de médicaments dépend directement de divers facteurs, notamment la taille du stock, sa qualité et, bien sûr, la diversité du stock. La diversité des composés chimiques permet de savoir dans quelle mesure la quantité de variantes de composés possibles (ou ce que l'on appelle l'espace chimique) est couverte.

La diversité des composés peut être obtenue en faisant varier plusieurs propriétés structurelles et physico-chimiques des molécules. L'analyse des échafaudages moléculaires (structure de base d'une molécule avec des propriétés bioactives préférables) est utilisée pour effectuer des mesures de diversité. Une autre approche répandue de la mesure de la diversité est celle des empreintes moléculaires, particulièrement utiles dans le calcul des coefficients de similarité tels que le coefficient de Tanimoto [3].

Les bibliothèques de diversité de ChemDiv couvrent l'espace chimique de millions de composés chimiques. La diversité des collections est assurée par de nombreux paramètres (Figure 2) : forme 3D de la molécule, diversité des pharmacophores, différence des échafaudages moléculaires, propriétés physico-chimiques, etc.

Figure 2. Pipeline de sélection de composés de la bibliothèque 3D-Diversity Natural-Product-Like Library de ChemDiv

Bibliothèques ciblées

Des collections de composés chimiques ciblées ou ciblées sont nécessaires si un certain processus biologique à l'étude a une protéine avérée comme cible moléculaire potentielle (ou un groupe de cibles moléculaires éprouvées ayant des propriétés similaires). La protéine cible est choisie sur la base des mécanismes moléculaires bien étudiés. Une telle cible a généralement une structure native connue, ce qui permet aux chercheurs d'utiliser des méthodes de calcul pour la sélectionde ligands possibles à lier au site de liaison de la protéine.

En l'absence d'informations sur les propriétés structurelles de la cible, il existe des méthodes alternatives de sélection de bibliothèques ciblées. Le premier d'entre eux repose sur les prédictions des propriétés structurelles du site de liaison de la protéine à partir de la séquence d'acides aminés. La deuxième approche alternative utilise des ligands connus de la protéine pour construire et choisir des molécules avec des échafaudages moléculaires similaires [4].

ChemDiv propose plus de 100 bibliothèques ciblées prédéfinies pour des cibles spécifiques et des familles de cibles. Ceux-ci incluent les canaux ioniques, le GPCR, les protéases, le coronavirus et de nombreuses autres cibles intéressantes pour la recherche. Les bibliothèques ciblées sont formées sur la base des besoins de l'industrie pharmaceutique moderne via l'analyse des articles biologiques et chimiques les plus récents, la détermination des cibles, la recherche d'échafaudages moléculaires de ligands potentiels à la fois in silico et in vitro. En plus de cela, ChemDiv fournit une sélection de bibliothèques personnalisées sur demande.

Résumé

ChemDiv dispose d'une vaste base de données chimiques de composés et de bibliothèques prédéfinies de composés chimiques répondant à une grande variété de demandes de clients. L'équipe de recherche de ChemDiv suit les tendances actuelles de la découverte de médicaments d'aujourd'hui, ce qui permet de mettre à jour régulièrement la base de données chimiques des bibliothèques en fonction des besoins de la science moderne. Outre la pré-préparation des bibliothèques, la société offre une opportunité unique de personnaliser votre propre bibliothèque en fonction de la demande ainsi que d'acheter une collection préconçue existante.

Références

1. Evans BE, Rittle KE, Bock MG, et al. "Méthodes de découverte de médicaments: développement d'antagonistes de la cholécystokinine puissants, sélectifs et efficaces par voie orale". J Med Chem. 1988;31(12):2235-2246.

2. Wassermann AM, Camargo LM, Auld DS. "Composition et applications des bibliothèques de focus aux tests phénotypiques". Avant Pharmacol. 2014;5:164. Publié le 24 juillet 2014.

3. Saldívar-González FI, Huerta-García CS, Medina-Franco JL. "Énumération basée sur la chimioinformatique des bibliothèques chimiques: un tutoriel". J Cheminform. 2020;12(1):64. Publié le 27 octobre 2020.

4. Harris CJ, Hill RD, Sheppard DW, Slater MJ, Stouten PF. "La conception et l'application de bibliothèques de composés ciblées". Écran à haut débit Comb Chem. 2011;14(6):521-531.

Больше информации: of possible ligands to be linked to the binding site of the protein.

In the absence of information about structural properties of the target there are alternative methods of focused libraries selection. First of them relies on the predictions of the protein’s binding site structural properties made from amino acid sequence. Second alternative approach uses known ligands of the protein to construct and choose molecules with similar molecular scaffolds [4].

ChemDiv offers over 100 predesigned focused libraries for specific targets and families of targets. Those include ion channels, GPCR, proteases, coronavirus and numerous other interesting targets for research. The focused libraries are formed on the basis of the modern pharmaceutical industry needs via analysis of the newest biological and chemical articles, target determination, search for molecular scaffolds of potential ligands both in silico and in vitro. In addition to that, ChemDiv provides custom focused library selection on request.

Summary

ChemDiv has a large chemical database of compounds and predesigned libraries of chemical compounds meeting a diverse variety of customer requests. ChemDiv’s research team follows current trends in today’s drug discovery, which allows to update the chemical database of libraries regularly based on the needs of modern science. Besides pre-preparation of libraries, the company gives a unique opportunity to customize your own library based on the inquiry as well as purchase an existing predesigned collection.

References

1. Evans BE, Rittle KE, Bock MG, et al. “Methods for drug discovery: development of potent, selective, orally effective cholecystokinin antagonists”. J Med Chem. 1988;31(12):2235-2246.

2. Wassermann AM, Camargo LM, Auld DS. “Composition and applications of focus libraries to phenotypic assays”. Front Pharmacol. 2014;5:164. Published 2014 Jul 24.

3. Saldívar-González FI, Huerta-García CS, Medina-Franco JL. “Chemoinformatics-based enumeration of chemical libraries: a tutorial”. J Cheminform. 2020;12(1):64. Published 2020 Oct 27.

4. Harris CJ, Hill RD, Sheppard DW, Slater MJ, Stouten PF. “The design and application of target-focused compound libraries”. Comb Chem High Throughput Screen. 2011;14(6):521-531.