Découverte de médicament

Découverte de médicaments : de l'identification du succès à l'approbation de la FDA

Cette brève revue se concentre sur le parcours global de découverte de médicaments (figure 1) - de l'idée à la demande de la FDA. Ces voyages prennent jusqu'à quinze ans et coûtent jusqu'à plus d'un milliard de dollars, il y a donc beaucoup à couvrir. Dans un souci de brièveté, beaucoup de choses seront mentionnées plutôt que discutées - une manière plus complète, quoique toujours concise, d'en savoir plus sur la découverte de médicaments consiste à parcourir les sources de cet article. 

Figure 1. Chronologie du développement de médicaments, d'après [1].

Nous utiliserons un médicament imaginaire - la pilule magique, ou 'mpil' en abrégé - et passerons par toutes les étapes : trouver la cible et le hit correspondant, cribler - le haut débit virtuel, le hit-to-lead et l'optimisation des leads - ces comprennent les premiers stades de développement; essais in vitro et in vivo, études permettant ADME et IND - la phase préclinique, qui culmine avec une demande d'IND ; trois phases cliniques suivies d'un examen par la FDA et d'une surveillance post-commercialisation continue. 

Étapes de développement    

Les premières étapes comprennent tout ce qui mène à la création d'un éventuel ingrédient pharmaceutique actif - un candidat-médicament. Certaines des étapes présentées ici peuvent être répétées en heurtant un mur dans les étapes ultérieures - pour réduire la toxicité, par exemple.

Cible acquise

Alors que ce qui compte comme cible est raisonnablement large (une enzyme, un gène, une molécule d'ARN), le but ici est de trouver quelque chose que notre futur mpil - ce qui n'est même pas une idée à ce stade - pourra avoir un effet . 

Les parties régulatrices des cascades cellulaires sont une cible commune – nous pourrions cibler les kinases ; les récepteurs sont la façon dont les cellules communiquent - nous les vérifions pour des cibles possibles et ainsi de suite. La compréhension de la maladie - à la fois la cause et les symptômes - ainsi que la connaissance fondamentale du fonctionnement de l'organisme règnent en maîtres. 

Pour plus de précision, après avoir étudié les malades - par encore une autre maladie, "yad" en abrégé -  tissus et cellules, nous avons découvert qu'il existe une kinase associée à Yad pour laquelle nous souhaitons disposer d'un inhibiteur. 

Figure 2. Autres stratégies d'identification de cibles, tirées de [1].

Faire mouche

Après avoir trouvé la cible, l'accent est mis sur la recherche d'une molécule - généralement relativement petite - capable d'inhiber la yad-kinase. À cette fin, les stratégies courantes incluent l'examen des médicaments existants pour trouver quelque chose avec une cible similaire à modifier (surtout, modifier de manière à permettre un brevet distinct), la conception rationnelle et la CADD - conception de médicaments assistée par ordinateur. La plupart du temps, une combinaison de stratégies est utilisée.  

Dans notre cas imaginaire, nous avons utilisé une bibliothèque virtuelle de composés similaires pour s'arrimer à la kinase et l'empêcher de fonctionner. Après cela, tout en examinant les décisions prises par d'autres chercheurs, nous avons subtilement modifié certains de ses groupes externes et modifié la molécule pour augmenter la rigidité de certaines des parties clés.

Voir à travers l'écran de fumée

Ici, les séries de hits (groupes de hits, décidés à l'étape précédente) sont étudiées plus avant et l'efficacité est examinée dans les modèles in vivo disponibles. En règle générale, cela se traduit par des enquêtes SAR et l'utilisation de données fournies par la RMN et la cristallographie pour alimenter les techniques de modélisation moléculaire employées. Après cela, une cascade d'essais (figure 3) avec un essai à haut débit à la barre (pour éliminer les composés inactifs) fait lentement son chemin vers des étapes plus avancées avec différents essais, qui, comme indiqué ci-dessus, ne seront malheureusement pas être discuté ici.

Figure 3. Cascade d'essai possible, à partir de [1]. Certains textes ont été supprimés.

Zeppelin en plomb au décollage 

Même si notre piste est identifiée, nous ne devons pas nous arrêter là. L'optimisation des prospects a lieu. Les méthodes utilisées ici ne sont souvent pas complètement différentes de celles utilisées au stade de la création des résultats eux-mêmes, avec une utilisation complète de CADD et de la boucle de rétroaction des tests de dosage. Après nous être installés avec une piste suffisamment prometteuse, nous passons aux étapes précliniques. Si quelque chose ne va pas là-bas, nous pouvons toujours revenir pour une optimisation supplémentaire.

Stades précliniques

Un aperçu supplémentaire des étapes de découverte de médicaments précoces et moyennes est donné à la figure 4.

Figure 4. Méthodologie de découverte de médicaments, en mettant l'accent sur le stade préclinique, d'après [1].

ADME

Ici, l'absorption, la distribution, la métabL'olisme et l'excrétion sont étudiés - essentiellement, ce que le corps fait au médicament. De plus, certaines études de toxicité sont menées. Nous avons déjà fait un article plus approfondi sur ADME, nous ne donnerons donc que la version courte. L'absorption, pour les médicaments oraux, se produit dans le tractus gastro-intestinal - cela inclut notre mpil. La capacité de traverser la paroi et de survivre (ou d'utiliser délibérément) le métabolisme précoce du foie est explorée. Après l'entrée dans la circulation sanguine, le médicament est distribué dans tout le corps. Certains médicaments ont tendance à se concentrer dans le sang, certains dans les organes, d'autres dans les tissus - étant donné que le médicament doit souvent traverser la membrane cellulaire, une certaine lipophilie est attendue. Après avoir fait son travail, le mpil est métabolisé par le foie puis excrété par voie rénale, ces deux processus faisant l'objet d'études distinctes. 

IND

Une IND - ou demande de nouveau médicament expérimental - est le moyen par lequel l'exemption des règles interdisant le franchissement des frontières de l'État est accordée par la FDA. À ce stade, le cas des tests sur l'homme est établi, car les prochaines étapes sont les essais cliniques. 

Stades cliniques

Première phase

L'objectif principal de la première phase est de vérifier comment les volontaires sont touchés – une cinquantaine suffit. C'est à ce stade que nous formulons le dosage – nos estimations précédentes étaient, au mieux, basées sur des porcs. Nous nous concentrons également sur la sécurité - quels sont les effets secondaires, à quelle dose ils se produisent, à quel point ils sont graves.

Il s'avère que mpil n'a que quelques effets secondaires bénins pour les volontaires sains. Ce n'est pas une surprise, seulement après plusieurs mois, la plupart des médicaments passent ce stade.

Deuxième phase

La deuxième phase consiste à tester le médicament sur quelques centaines de personnes atteintes de la maladie. Cette phase n'est toujours pas assez grande pour servir de bon test de l'utilité du médicament, nous donnant à la place des informations supplémentaires sur la sécurité. Alors que, d'après cette description, on pourrait être tenté d'appeler cela une répétition de la première phase, après des mois (jusqu'à deux ans) se sont écoulés, seulement environ un troisième passage.

Heureusement, bien que mpil ait montré beaucoup plus d'effets secondaires à ce stade, il reste dans des limites raisonnables, il peut donc continuer jusqu'à la dernière phase.

Troisième phase

Enfin, le médicament atteint l'étape au cours de laquelle il peut démontrer son utilité. Il s'agit de la plus grande étape, avec jusqu'à des milliers de participants, tous atteints de la maladie que le médicament vise à traiter. De plus, ici, les effets secondaires les moins courants ou à long terme sont mis au jour. Après quatre ans, seuls 25 à 30 % réussissent. 

Examen de la FDA et post-commercialisation

Examen de la FDA

Maintenant que nous avons suffisamment de preuves que mpil est à la fois sûr et efficace - deux qualités cruciales pour tout médicament - nous pouvons déposer une demande auprès de la FDA, dans laquelle nous inclurons toutes les informations sur mpil à ce jour. Puisque c'est nous qui écrivons l'histoire, nous obtenons la bonne fin - le mpil a été approuvé, il est maintenant en route vers les patients.

Suivi post-commercialisation

On ne peut tout simplement pas tout savoir sur l'innocuité du médicament juste après l'étape d'approbation, de sorte que la surveillance se poursuit des mois, voire des années, pour avoir lentement toute la perspective.

Remarques de clôture

La découverte et l'approbation de médicaments prennent beaucoup de temps et de ressources, mais en passant par tous les stades de développement, les essais précliniques et cliniques, l'examen de la FDA et la surveillance post-commercialisation, l'humanité dispose d'un nouvel outil pour combattre la maladie et améliorer la vie.

S'engageant pleinement à atteindre ces objectifs, ChemDiv fournit des services exceptionnels de découverte de médicaments. 

Littérature

[1] Principes de la découverte précoce de médicaments ; Hughes et al., British Journal of Pharmacology, 2011  

[2] https://www.fda.gov, dernière vérification en 2022