ADME
ADME: 貿易の基礎
柱
服用後にピルやその他の薬に何が起こるかを制御する 4 つの主要なコンポーネント。 つまり、薬力学と混同しないでください。薬力学と混同しないでください。薬力学は、相互作用のもう一方のレーン、つまり薬物が患者に与える影響を説明します。 それらは、吸収、分布、代謝、および排泄です（略してADME
物理化学的影響
ADME 自体について話す前に、いくつかの物理的および化学的概念について簡単に説明する必要があります。これは、ADME に大きな影響を与えるものです。 そのために、親油性、水素結合、極性表面積、および有名で悪名高い5の法則について説明します.
親油性
油と水が混ざらないことはよく知られているため、分配係数 P (単純に 1-オクタノールと水の平衡濃度の比率) によって測定される分子の親油性は、溶解度からクリアランスまですべてに影響を与えると予想されます。 便宜上、通常は代わりにログ P が書き込まれます。
分配が高い場合 (分子が 1-オクタノールにより溶解する場合)、受容体と酵素の結合は増加しますが、水溶性は低下します。 さらに、そのような分子は CYP450 酵素によりよく結合する傾向があるため、薬物間相互作用の可能性が高くなります。 また、血漿タンパク質結合にも影響します。
水素結合
水素と酸素や窒素などの電気陰性原子との間の水素結合は、単一分子内または異なる分子間で形成されます。 特に重要なのは、薬物と水分子の間の水素結合です。水素結合が多すぎると、消化管から血流への移動が困難になります。
極表面積
もちろん、分子の大きさも重要な要素です。 残念ながら測定が難しいため、代わりに分子量、電子密度、極性表面積 (PSA) が使用されます。 PSA は、表面極性原子の全表面です。 PSA は最も影響力のある薬物吸収指標です。分子が細胞を介して運ばれる場合、サイズの上限は 120 平方オングストロームです。 中枢神経系薬の場合、制限はさらに低く、わずか 70 平方オングストロームです。
ルール オブ ファイブ
Lipinski らは、薬物は (少なくとも大部分は) 小さくて親油性であると判断したため、log P が大きく (5 を超える) 水素結合が多すぎる重い (500 ダルトンを超える) 薬物候補には注意する必要があります。 アクセプター (10 以上) またはドナー (5)。 その単純な性質のため、この規則は創薬の際に広く採用されています。
ただし、これらの規則を超えた薬物があり、市場でのシェアは現代の薬物としてはかなり高いため、これは保証ではなく、むしろ適切なガイドラインです。
わずかに異なる点として、薬物の 95% は脳血液関門を通過しません。 通常、水素結合の容量が大きいことが問題です。 Lipinski はまた、中枢神経系での使用を目的とした薬物について、以前よりも軽量化 (400 ダルトン)、log P が 5 未満、水素結合供与体 (4 未満) および受容体 (8 未満) がさらに少ないという規則を持っています。
Aは吸収の略
患者を介した経口薬の移動には、吸収段階 (吸収が支配的なプロセス)、吸収後 (排泄が一般的)、排泄 (この段階では吸収されない) の 3 つの段階があります。
この旅の従来のパラメーター (図 1) は次のとおりです。Cmax、最大濃度またはピーク濃度。 tmax、Cmax に到達する時間。 Cmin、観察された最小濃度、および AUC – バイオアベイラビリティに対応する曲線下面積。 物理パラメータよりも抽象的なもう 1 つのパラメータは、分布体積 Vd – 投与量を濃度で割ったものです。 投与量は薬物の総量にすぎませんが、濃度は特に血漿に関するものです。 クリアランスとは、単位時間あたりに浄化される血液の量を指します。最後に、半減期があります。0.693 倍の分布量をクリアランスで割ったものです。
2番目の図は、単一のスキームでの吸収を示しており、薬物が一般的な血流の一部になる前に最終的に肝臓を通過するという事実を強調しているため、肝臓が薬物と相互作用する方法を常に念頭に置いておく必要があります.
図 1. 経口薬の標準的な濃度-時間グラフ。
D は配布用です
吸収された後、薬物は血流を介して組織に分配されます。 分布とは、薬が可逆的に血液を離れて組織に移動するプロセスを表します。 スケール感として、血漿は体重の 5% しか占めていませんが、脂肪、腸液、細胞内液、経細胞液はそれぞれ 20%、16%、35%、2% を占めています。
体の水分全体は、主に血管内、間質、細胞内の3つに分類されます。 薬物は、その性質に応じてこれら 3 つに異なる方法で分配され、臓器、特に肝臓または腎臓に集まる可能性があります。 そして親油性薬物は脂肪組織に集まります。
薬物自体の全体は、多数の膜、組織、血液、および生理学的な量で区画化されています。したがって、分布量が非常に多い場合、たとえば 15,000 リットル (70 キログラムの重量を想定) の場合、 ほとんどの物質は組織に集中しています。
中間代謝
代謝されない限り、親油性および一部の親水性の薬物は、体内に蓄積するだけになります. 一般に、親油性物質は親水性代謝物に変化し、除去しやすくなります。 ここでの主要なプレーヤーは間違いなく肝臓ですが、他の部位 (腎臓、血漿、腸、肺) も役割を果たします。 ほとんどの化合物は不活性代謝物に変換されますが、一部は活性代謝物に変換されます。 実際、一部の医薬品は実際に肝臓で活性型に変化し、事前に消費された分子がプロドラッグになります.
分子レベルでは、CYP450 酵素クラスが薬物代謝に大きく関与しています。 これらのうち、3A4 が約半分の作業を行います。 同じファミリーの他の酵素は 2D6、1A2、2C9、2C19 で、3A4 と合わせて 90% の薬物を処理します。
薬物代謝には 2 つの段階があり、最初の段階では官能基を変換し、2 番目の段階では非常に親水性の成分を元の分子または最初の段階の生成物に付加します (図 3)。
図 3. 代謝の 2 つのフェーズ
第 1 段階の代謝は、一般に、硫黄原子でのヒドロキシル化から酸素化までの酸化プロセスとして説明できます。 これらの反応は主に肝臓のモノオキシゲナーゼによって行われます。
第 2 段階の代謝は、基質と結合して、容易に除去可能な物質を形成することで構成されます。
排泄で終わる
そのすべてに対処した後、排泄の排除によって薬物を取り除く時が来ました. ほとんどの場合、それらは腎経路を通り、最終的に尿になります。 動力学に関しては、非線形 (1 次) と線形 (0 次) があります。 ほとんどの薬物は非線形速度論に従うため、1 時間ごとに一定の割合が取り出されます。つまり、排出速度は濃度に依存します。 線形速度論では、1 時間ごとに同量の薬物が排出されます。 高濃度の薬物はすべてそのように振る舞う可能性があります.
腎経路には、糸球体濾過、尿細管再吸収、尿細管分泌の 3 つの部分があります。
最初のものについては、ろ過は一方向にのみ行われ、薬物が血漿タンパク質に結合していない限り、ろ過されます. しかし、ほとんどは尿細管腎細胞の助けを借りて戻ってきます. その後、尿細管分泌ポンプが助けになり、最終的に薬物を取り除きます.
すべてが腎臓経由で排除されるわけではありません。肝臓が薬の一部を胆汁に入れ、消化管に放出されます。
結びの言葉
うまくいけば、ADME に関するこの短い記事で目的が十分に果たせました。 そうでない場合は、この記事のソースを使用することをお勧めします – Jie Jack Li 著、開業医のための医薬品化学、写真もそこからのものです – 問題についてより詳細に説明しています.
