Gezielte Bibliotheken
Bibliothèques ciblées : recherche ciblée et conception de médicaments
Les bibliothèques cibles de composés chimiques aident le scientifique à développer de nouveaux médicaments qui agiront sur des cibles thérapeutiques spécifiques. Habituellement, la cible est une molécule clé dans la pathogenèse, de sorte que le criblage de bibliothèques ciblées représente une approche précise et moderne. Dans cette enquête , les auteurs ont expliqué comment les bibliothèques cibles sont créées et comment elles sont utilisées.
En 1928, Alexander Fleming a découvert la pénicilline en remarquant accidentellement sa effet tueur sur les bactéries. Aujourd'hui, moins de 100 ans plus tard, les scientifiques criblent rarement des composés naturels pour découvrir au hasard l'efficacité médicinale de certains d'entre eux (figure 1 ci-dessous). La recherche de médicaments semble différente et, en général, l'approche moderne peut être qualifiée de ciblée.
Figure 1. Conception de médicaments pour les thérapies anticancéreuses. À gauche : l'approche classique : les scientifiques testent des composés provenant de différentes sources naturelles (par exemple, des plantes) sur des cultures de cellules cancéreuses in vitro et des xénogreffes in vivo . À droite : l'approche ciblée moderne : les scientifiques déterminent d'abord les molécules clés de l'oncogenèse, puis sélectionnent les agents potentiels en fonction des informations sur la structure de la molécule clé et testent l'activité antitumorale des composés sélectionnés. [1]
Les scientifiques étudient d'abord les mécanismes moléculaires du développement de la maladie., Par exemple, comment le corps s'infecte ou comment l'oncogenèse se déclenche, comment la pathologie se développe. Ensuite, ils essaient de déterminer certaines protéines clés qui doivent être désactivées pour arrêter ou prévenir la maladie. Une fois les cibles identifiées, les scientifiques commencent à sélectionner des composés susceptibles de bloquer ou de neutraliser la molécule clé . Ces composés ciblés sont assemblés dans une bibliothèque ciblée. La conception de ces bibliothèques utilise généralement des informations structurelles sur la cible ou la famille d'intérêt.
Les bibliothèques ciblées représentent un ensemble de composés chimiques qui possèdent l'affinité avec la protéine cible ou la famille de protéines, c'est-à-dire qu'ils interagissent avec eux avec une grande spécificité. Les librairies ciblées sont utilisées pour la recherche de nouvelles molécules agissant spécifiquement sur la protéine cible. Lorsqu'un composé ciblé approprié appelé hit est trouvé, les scientifiques commencent à améliorer son activité, sa solubilité, sa stabilité et sa biodisponibilité pour créer un médicament basé sur celui-ci.
Pour comprendre les fonctionnalités des bibliothèques ciblées, regardons comment elles sont créées.
Processus de conception de bibliothèques ciblées
Pour rechercher un composé ciblé approprié, des informations sur la structure de la protéine cible sont utilisées. Après étude de la structure, les composés ligands lui sont virtuellement appariés. Ces blocs de construction peuvent être combinés dans différentes combinaisons pour produire différents ligands potentiels. Ensuite, différents ligands sont comparés en termes de force d'affinité pour le récepteur cible, et seuls ceux qui lui sont spécifiques sont sélectionnés (figure 2 ci-dessous).
Figure 2. Principes d'assemblage des bibliothèques ciblées. En haut : bibliothèque combinatoire dynamique : différents composants du ligand sont combinés pour obtenir la molécule la plus affine. En bas : la bibliothèque combinatoire virtuelle est générée en fonction de la structure de la molécule cible. [2]
Par exemple, le coronavirus SARS-CoV-2 pénètre dans les cellules via le ACE2 récepteur. Par conséquent, de nombreux chercheurs cherchent comment arrêter l'infection à ce stade. Pour trouver une solution, les scientifiques étudient en détail la structure de la protéine ACE2 et sélectionnent des molécules ciblant spécifiquement l'ACE2. Connaître la structure d'une protéine aide à concevoir des molécules ciblées sur les protéines. Si vous collectez toutes les options appropriées, vous obtenez une bibliothèque ciblée prédéfinie. C'est ainsi que ChemDiv construit ses bibliothèques ciblées, telles que la bibliothèque ACE2.
Fonctionnalités d'utilisation des bibliothèques ciblées
Une bibliothèque ciblée spécifique ne peut être utilisée que pour des cibles protéiques spécifiques. Si le chercheur a besoin de travailler avec des molécules contre le coronavirus en général, alors une bibliothèque ciblée est mieux adaptée pour cela. Il s'agit d'une bibliothèque qui est assemblée à partir de molécules qui ciblent différentes cibles moléculaires associées à un problème commun, comme le coronavirus ou le cancer. Par exemple, ChemDiv propose une Bibliothèque CORONAVIRUS et Bibliothèque anticancéreuse.
Une difficulté existe - pour la plupart des cibles, des bibliothèques ciblées distinctes n'ont pas été développées. Dans ce cas, il est pratique d'utiliser des composants de bibliothèques plus larges et ciblées. Par exemple, cela a été fait dans une étude sur les inhibiteurs de la protéase principale du SRAS-COV-2 considérée comme une cible médicamenteuse prometteuse car elle est différente des protéases humaines. Les scientifiques ont utilisé des molécules ciblées anti-protéase de l'antiviral ChemDiv et bibliothèques de coronavirus, et grâce à cela, ils ont pu trouver des composés médicamenteux potentiels ciblés.
De la bibliothèque ciblée à la recherche clinique
La recherche de composés thérapeutiques potentiels affins avec la molécule clé cible associe la recherche fondamentale sur la pathogenèse et la structure moléculaire des cibles à des études pratiques précliniques et cliniques. Les bibliothèques ciblées sont utilisées à la première étape de la chronologie (figure 3 ci-dessous) : les bibliothèques aident les chercheurs à mener des recherches fondamentales et à concevoir des médicaments ciblés. Les médicaments potentiels sont ensuite testés sur des animaux de laboratoire (études précliniques) et, en cas de succès, sur des humains (études cliniques).
Figure 3. Modèles précliniques pour l'évaluation de l'efficacité des médicaments anticancéreux. A chaque étape des études précliniques, de nouvelles informations sont découvertes qui sont nécessaires pour démarrer les essais cliniques de Phase I. [1]
Les bibliothèques ciblées aident à concevoir des médicaments ciblés, qui sont parmi les plus efficaces de la médecine moderne, principalement en oncologie. Du fait que les médicaments ciblés n'agissent que sur la cible, ils ne causent pas de dommages significatifs aux cellules saines, c'est-à-dire les plus précises et les moins cytotoxiques. Il est aujourd'hui possible de créer de nouvelles bibliothèques ciblées en utilisant une intelligence artificielle.
Résumé
- Les bibliothèques ciblées utilisent les informations sur la structure de la molécule cible clé.
- Une bibliothèque ciblée a une gamme étroite d'applications. Si vous avez besoin de composés chimiques ciblant différentes cibles, vous pouvez utiliser des bibliothèques ciblées.
- Les bibliothèques ciblées permettent d'explorer des cibles potentielles et de trouver des médicaments pour elles.
- Une fois l'affinité d'une molécule avec la cible trouvée, son efficacité est testée dans des études précliniques.
Offre de ChemDiv :
- Bibliothèque CORONAVIRUS
- Targeted libraries utilize the information about the structure of the key target molecule.
- One targeted library has a narrow range of applications, if you need chemical compounds that target different targets, focus libraries can be used.
- Targeted libraries help to explore potential targets and find drugs for them.
- Once a molecule affinity to the target is found, its efficacy is tested in preclinical studies.
- CORONAVIRUS Library
- Bibliothèque ACE2
- Bibliothèque anticancéreuse
- Bibliothèque PD-1/L1
- Plus d'une centaine d'autres bibliothèques ciblées et ciblées
- Ocana, Alberto, et al. "Développement préclinique d'agents moléculaires ciblés pour le cancer." Nature reviews Clinical oncology 8.4 (2011) : 200-209.
- Olof Ramström et Jean-Marie Lehn. "Découverte de médicaments par des bibliothèques combinatoires dynamiques." Nature Reviews Drug Discovery 1.1 (2002) : 26-36.
- Mario Geysen, H., et al. "Bibliothèques de composés combinatoires pour la découverte de médicaments : un défi permanent." Nature Reviews Drug Discovery 2.3 (2003) : 222-230.
- Ahmad, Fawad, et al. "L'amarrage moléculaire dévoile des inhibiteurs potentiels du SRAS -Protéase principale COV-2." Sains Malaysiana 50.5 (2021) : 1473-1484.
- Goldsmith, Moshe et Dan S. Tawfik. "Ingénierie enzymatique par bibliothèques ciblées< /span>." Méthodes en enzymologie. Vol. 523. Presse universitaire, 2013. 257-283.
- Domenico, Alberga, et al. "Conception de médicaments de novo de chimiothèques ciblées basées sur l'intelligence artificielle et l'optimisation multiobjectif par paire." Journal of Chemical Information and Modeling 60.10 (2020) : 4582-4593.
For example, the SARS-CoV-2 coronavirus enters the cells through the ACE2 receptor. Therefore, many researchers are searching how infection can be stopped at this stage. To find a solution, scientists study the structure of ACE2 proteinin detail and select molecules that targeted ACE2 specifically. Knowing the structure of a protein helps to design protein-targeted molecules. If you collect all the suitable options, you get a predesigned targeted library. This is how ChemDiv builds its targeted libraries, such as ACE2 Library.
Features of using targeted libraries
A specific targeted library can be used for specific protein targets only. If the researcher needs to work with molecules against the coronavirus in general, then a focused library is better suited for this. This is a library that is assembled from molecules that target different molecular targets associated with a common problem, such as coronavirus or cancer. For example, ChemDiv offers a special CORONAVIRUS Library and Anticancer Library.
A difficulty exists — for most targets, separate targeted libraries have not been developed. In this case, it is convenient to use components from wider, focused libraries. For example, this was done in a study on the inhibitors of the SARS-COV-2 Main Protease considered as a promising drug target as it is dissimilar to human proteases.. The scientists used anti-protease-targeted molecules from the ChemDiv antiviral and coronavirus libraries, and due to this, they were able to find targeted potential drugcompounds.
Way from targeted library to clinical research
The search for a potential therapeutic compounds that are affine to the target key molecule links basic research into the pathogenesis and molecular structure of targets with practical preclinical and clinical studies. Targeted libraries are used at the first stage of the timeline (figure 3 below): libraries help researchers conduct basic research and design targeted drugs. Potential drugs are then tested on laboratory animals (preclinical studies) and, if successful, in humans (clinical studies).
Figure 3. Preclinical models for the evaluation of the effectiveness of anticancer drugs. At each stage of preclinical studies , new information is found out that is necessary to start Phase I clinical trials. [1]
Targeted libraries help design targeted drugs, which are among the most effective in modern medicine, primarily in oncology. Due to the fact that targeted drugs act only on the target, they do not cause significant harm to healthy cells, that is, the most accurate and least cytotoxic. Today it is possible to create a new targeted libraries using an artificial intelligence.
Summary
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Les références
