創薬

創薬: ヒットの特定から FDA 承認まで

この短いレビューでは、アイデアから FDA の要請に至るまでの、創薬の旅全体 (図 1) に焦点を当てています。 これらの旅には最長で 15 年かかり、最大で 10 億ドル以上の費用がかかるため、カバーしなければならないことがたくさんあります。 簡潔にするために、議論するのではなく、多くのことを言及します。より包括的ではありますが、創薬について簡潔に学ぶ方法は、この記事のソースを調べることです. 

図 1. 医薬品開発のタイムライン、[1] より。

架空の薬 – マジック ピル、または略して 'mpil' – を使用し、ターゲットと対応するヒットの検索、スクリーニング – 仮想 ang の高スループット、ヒットからリード、およびリードの最適化 – これらのすべての段階を経ます。 初期の開発段階を構成します。 in vitro および in vivo アッセイ、ADME および IND 対応研究 - IND 申請で最高潮に達する前臨床段階。 3 つの臨床段階に続いて、FDA の審査と継続的な市販後モニタリングが行われます。 

開発段階    

初期段階には、可能性のある医薬品有効成分 (医薬品候補) の作成に至るまでのすべてが含まれます。 ここに示した段階のいくつかは、後の段階で壁にぶつかったときに繰り返される場合があります。たとえば、毒性を下げるためです。

ターゲット獲得

ターゲットとしてカウントされるものはかなり広いもの (酵素、遺伝子、RNA 分子) ですが、ここでの目標は、この段階ではアイデアでさえない将来の mpil が効果を発揮できるものを見つけることです。 . 

細胞カスケードの調節部分は一般的な標的です。キナーゼを標的にする可能性があります。 受容体は、細胞がどのように通信するかです。私たちは、可能性のある標的などについてそれらをチェックします。 病気の理解 – 原因と症状の両方 – と同様に、体がどのように機能するかについての基本的な知識が、最高に君臨します. 

明確にするために、病人を研究した後、さらに別の病気、略して「ヤド」によって、  組織や細胞を調べたところ、yad 関連キナーゼがあり、それに対する阻害剤が必要であることがわかりました。 

図 2. [1] からのさらなるターゲット識別戦略。

的を射る

標的を見つけた後、yad-キナーゼを阻害できる分子 (通常は比較的小さい分子) を見つけることに焦点が移ります。 そのための一般的な戦略には、既存の医薬品を調べて、同様のターゲットを変更するものを見つけること (重要なことに、別の特許を可能にする方法で変更すること)、合理的な設計、および CADD (コンピューター支援による医薬品設計) が含まれます。 ほとんどの場合、いくつかの戦略を組み合わせて使用します。  

私たちの想像上のケースでは、同様の化合物の仮想ライブラリを使用して、キナーゼとドッキングし、それが機能しないようにしました。 その後、他の研究者の決定を見ながら、その外側のグループのいくつかを微妙に変更し、分子を変更して重要な部分のいくつかの剛性を高めました。

煙幕越しに見る

ここでは、ヒット シリーズ (前の段階で決定されたヒットのグループ) がさらに研究され、利用可能な in vivo モデルで有効性が調べられます。 通常、これは SAR 調査に変換され、NMR および結晶学によって得られたデータを使用して、使用される分子モデリング技術を促進します。 その後、(不活性な化合物を取り除くための) ハイスループットアッセイを中心としたアッセイカスケード (図 3) は、さまざまなアッセイを用いたより高度な段階へとゆっくりと進んでいきます。 ここで議論されます。

図 3. [1] からの可能なアッセイカスケード。 一部のテキストが削除されました。

リード・ツェッペリンの離陸 

リードが特定されたとしても、そこで止まる必要はありません。 リードの最適化が行われます。 ここで使用される方法は、多くの場合、ヒット自体を作成する段階で使用される方法と完全に異なるわけではなく、CADD とアッセイ テストのフィードバック ループを最大限に活用しています。 十分に有望なリードに落ち着いた後、前臨床段階に進みます。 そこで何か問題が発生した場合は、いつでも追加の最適化のために戻ってくることができます。

前臨床段階

初期から中期の創薬段階の追加の概要を図 4 に示します。

図 4. [1] の前臨床段階に焦点を当てた創薬方法論。

ADME

ここで、吸収、分布、代謝オリズムと排泄が研究されています - 本質的に、体が薬物に何をするか. さらに、いくつかの毒性研究が実施されています。 ADME については、より詳細な記事を既に作成しているため、短いバージョンのみを提供します。 経口薬の場合、吸収は消化管で起こります。これには mpil が含まれます。 壁を通り抜けて生き残る (または意図的に使用する) 初期の肝臓代謝の能力が調査されます。 血流に入った後、薬は全身に分布します。 いくつかの薬物は、血液中に集中する傾向があり、一部は臓器に集中し、一部は組織に集中する傾向があります – 薬物はしばしば細胞膜を通過する必要があるため、ある程度の親油性が予想されます. mpil は、その働きを終えた後、肝臓で代謝され、腎臓経路を介して排泄されます。この 2 つのプロセスは、別々の研究の対象となっています。 

IND

IND (治験用新薬申請) は、州の境界線を越えることを禁止する規則からの免除を FDA が許可する方法です。 この段階では、次の段階が臨床試験であるため、人間によるテストのケースが作成されます. 

臨床段階

<強い> 第 1 段階

第 1 段階の主な目標は、ボランティアがどのように影響を受けているかを確認することです。約 50 人で十分です。 投与量を決定するのはこの段階です。これまでの見積もりは、せいぜい豚に基づいたものでした. また、安全性にも焦点を当てています – 副作用が何であるか、それらが発生する用量、それらがどれほど深刻か.

結局のところ、mpil は健康なボランティアに対しては軽度の副作用しかありません。 これは驚くべきことではありません.数か月後には、ほとんどの薬がこの段階を通過します.

第二段階

第 2 段階では、数百人の患者を対象にこの薬をテストします。 このフェーズはまだ、薬の有用性をテストするのに十分な大きさではなく、代わりに追加の安全性情報を提供してくれます。 この説明からすると、これを最初のフェーズの繰り返しと呼びたくなるかもしれませんが、数か月 (最大 2 年) が経過すると、約 3 回目のパスにすぎません。

幸いなことに、mpil はこの段階でかなり多くの副作用を示しましたが、まだ妥当な範囲内にあるため、最終段階に進むことができます。

第三段階

最終的に、薬はその有用性を発揮できる段階に到達します。 これは最大数千人の参加者が参加する最大の段階であり、全員がこの薬が治療を目的としている疾患を抱えています。 さらに、ここではあまり一般的ではない、または長期的な副作用が発見されています. 最長 4 年経っても合格率は 25 ～ 30% に過ぎません。 

FDA の審査と市販後

<強い> FDA の審査

これで、mpil が安全で効果的であるという十分な証拠が得られました。この 2 つは、あらゆる薬物にとって重要な性質です。FDA に申請できます。これには、これまでの mpil に関するすべての情報が含まれます。 私たちは物語を書いているので、良い結末を迎えます.mpilは承認され、現在患者に届けられています.

市販後モニタリング

承認段階の直後に薬の安全性についてすべてを知ることはできないため、全体像をゆっくりと把握するために数か月、場合によっては数年にわたって監視が続けられます。

閉会の辞

創薬と承認には多くの時間とリソースが必要ですが、開発の初期段階から、前臨床試験と臨床試験、FDA の審査、市販後のモニタリングに至るまでのすべてを経ることで、人類は病気と闘い、生活をより良くするための新しいツールを得ることができます。

これらの目標に全力で取り組んでいる ChemDiv は、優れた創薬サービスを提供しています。 

文学

[1] 早期創薬の原則。 Hughes et al., British Journal of Pharmacology, 2011  

[2] https://www.fda.gov、2022 年に最終確認