GPCR

GPCR とそのアロステリック制御

G タンパク質共役型受容体または GPCR であることが示されています [1]。

GPCRGPCRGPCR のほとんどは、グループ名によると、活性化後に G タンパク質 (細胞内シグナル伝達を担う) に結合します。

図 1. G タンパク質共役受容体の模式図

GPCR タンパク質は、正常な生理学および生化学において重要な役割を果たしているだけでなく、多くの疾患の治療において新たな可能性を切り開いています。 そのため、それらの調節メカニズムを研究することが重要です。 GPCR レギュレーターには 2 つの主要なクラスがあります。 それぞれについて詳しく見ていきましょう。

オルソステリック調節因子

第一のタイプの GPCR 調節は、リガンドと、受容体が活性化される主要な部位であるオルソステリック部位との間の相互作用にあります。 オルソステリック リガンドは、受容体の活性を刺激するアゴニストと、それをブロックするアンタゴニストの 2 つのカテゴリに分類されます。 オルソステリック GPCR リガンドは、天然 (および体内で生理学的機能を果たす) または人工 (合成) のいずれかであり、通常は天然の類似体と同様の構造を持っています。

場合によっては、オルソステリック アゴニストとアンタゴニストは、現代医学に関連する問題を解決しません。 その理由は、生物のほとんどの GPCR タイプには、異なる細胞で機能するいくつかのサブタイプがあるためです。 1 つの特定のタイプの細胞に影響を与えると考えられている多くの薬物は、1 つのタイプの GPCR タンパク質内のオルソステリック部位が非常に保存的であるため、実際には多くのサブタイプに影響を与えています。

1 種類の受容体内での医薬品の選択性が低いと、深刻な副作用を引き起こす可能性があります。 そのため、研究者は GPCR 活性を制御する別の方法を見つけようとしました - そして彼らはそれを見つけました! このグループの受容体のメンバーは、他の多くのタンパク質と同様に、表面にアロステリック部位と呼ばれる別の結合部位を持っています。 これらの部位のいずれかによる調節は、主要オルソステリック部位を迂回する受容体を活性化または阻害する機会を与えます。

アロステリック調節因子

オルトステリック調節因子とは異なり、アロステリック調節因子は受容体サブタイプごとに異なります。 その結果、GPCR のアロステリック サイトに結合する分子は、オルソステリック サイトに結合する分子と比較して、型内でより特異的です。 このようなリガンドは、Gタンパク質共役受容体を標的とする潜在的な高度に特異的な薬物と見なすことができます。

オルトステリック リガンドの場合と同様に、アロステリック レギュレーターは、アゴニストまたはアンタゴニストの 2 つのカテゴリのいずれかに分類されます。 それに加えて、多くのアロステリック レギュレーターは、オルソステリック リガンドの効果を強めたり (正のアロステリック モジュレーター、PAM)、弱めたり (負のアロステリック モジュレーター、NAM) することができます。 この機能は、薬物の影響をより柔らかく、場合によってはより安全にするのに役立ちます。

表 1. GPCR 調節因子の分類

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 トピックをさらに研究するために、現代医学における GPCR アロステリック調節因子の例に目を向けましょう。

現代医学における GPCR アロステリック受容体の使用

ケモカイン受容体

ケモカイン受容体は、Gタンパク質共役受容体であり、ケモカインがそれらの天然リガンドです。 このようなタンパク質の主な機能は、細胞移動を提供することです [2]。 それらは、免疫系の機能、アレルギー反応の発生など、多くの生物学的プロセスに関与しています。さらに、このグループの一部のタンパク質は HIV の発生に関与しているため、その活性を低下させる方法を知ることが重要です。 同時に、1 つのケモカイン受容体が複数のケモカインと相互作用することができます。これが、このクラスの GPCR のアロステリック調節因子を検索する理由です。 ケモカイン受容体のそのような制御因子の例は、マラビロックおよびプレリキサホルである。

カンナビノイド受容体

このクラスのタンパク質は、GPCR スーパーファミリーの一部でもあります。 その 2 つのサブタイプは CB1 と CB2 です。 CB1 受容体は、中枢神経系 (CNS)、脊髄、その他多数の種類の細胞で発現していますが、CB2 は主に免疫系の働きに関与しています [3]。 CB1 アンタゴニストは減量と禁煙に使用されますが、CB2 受容体は神経変性疾患の治療において治療的役割を果たしていると考えられています。 CB1 および CB2 タンパク質のオルソステリック部位は非常に類似しているため、アロステリック調節因子は CB1 または CB2 サブタイプを特異的に標的とするために使用されます。

オピオイド受容体

オピオイド受容体は、CNS 全体に分布する GPCR の一種です。 オピオイド受容体 (OR) の主要なサブタイプは、DOR (デルタ)、KOR (カッパ)、MOR (ミュー)、NOR (侵害受容)、および ZOR (ゼータ) です [4]。 それらはさまざまな生物学的プロセスに参加し、さまざまな治療上の役割を果たします。 既知のオピオイド拮抗薬（ナロキソンなど）のほとんどはオルソステリックであり、いくつかの異なるオピオイド受容体サブタイプに影響を与えます。 ただし、各サブタイプに固有のアロステリック調節因子があります。 それらは主に研究目的で使用されます。

下垂体ペプチド ホルモン受容体

このグループの GPCR タンパク質は、多くの内分泌腺の内分泌機能の調節に関与しています。 このグループの受容体は、タンパク質のサブタイプに応じて独自のアロステリック部位を持っています。 この場合のアロステリック レギュレーターの必要性は、オルソステリック リガンドを使用したときに発生する副作用に由来します。

アロステリック調節因子がうまく探索されている他のいくつかの GPCR タイプ (セロトニン受容体、ドーパミン受容体、グルタミン酸受容体など) があります。

まとめ

現在の研究によると、アロステリック GPCR レギュレーターにはいくつかの利点があります。

1) 1 つのクラスのタンパク質内での高い選択性。

2) アロステリックレギュレーターと GPCR のオルソステリックリガンドの共同作用の可能性。

3) オルソステリック薬の効果を増強または低減するアロステリック リガンドの能力。

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参考文献

1) オーバーリントン JP、アル ラジカニ B、ホプキンス AL. 「創薬ターゲットはいくつありますか？」 Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． 2006 年 12 月;5(12):993-6.

2) ヒューズ CE、ニブス RJB。 「ケモカインとその受容体のガイド」. FEBS J. 2018 年 8 月;285(16):2944-2971.

3) Ibsen MS、Finlay DB、Patel M、Javich JA、Glass M、Grimsey NL。 「カンナビノイドCB1およびCB2受容体媒介アレスチン転座：種、サブタイプ、およびアゴニスト依存性」。 フロントファーマコル。 2019 年 4 月 10 日;10:350。

4) Dhaliwal A、Gupta M.「生理学、オピオイド受容体」。 [2022 年 7 月 25 日更新]。 In: StatPearls [インターネット]. トレジャー アイランド (フロリダ州): StatPearls パブリッシング。 2022年1月～